Transplantácia krvotvorných buniek

Transplantácia krvotvorných buniek (TKB) je prenos zdravých kmeňových krvotvorných buniek (KB) darcu, ktorým sa znovu obnoví narušená krvotvorba u ich príjemcu. Transplantované kmeňové bunky krvotvorby sa krvnou cestou dostanú do drene chorého, kde postupne začnú produkovať zdravé krvinky ako náhradu za choré. Podstatou liečby je zničenie patologickej krvotvorby chorého intenzívnou cytostatickou liečbou a následne jej obnovenie prenosom zdravých krvotvorných buniek darcu.

TKB patrí k najnáročnejším medicínskym postupom, ktoré využívajú pri svojej práci poznatky mnohých medicínskych odborov a najnovšie poznatky lekárskeho výskumu.

Prvé pokusy s touto liečbou u leukémií sa uskutočnili v r. 1950. V priebehu nasledujúcich rokov sa metodika liečby postupne zdokonaľovala.

Indikácie k transplantáciám všeobecne vychádzajú z niekoľkých zásad, ktoré je nutné brať do úvahy:

prognóza základného ochorenia a jeho prirodzený vývoj, prípadne jeho ovplyvniteľnosť inými liečebnými postupmi (chronicky prebiehajúce ochorenia napr. chronická lymfatická leukémia sa neliečia hneď od začiatku agresívnymi postupmi ako je transplantácia)
je potrebné zvážiť význam efektu štepu proti nádoru (silný je napr. u chronickej myeloidnej leukémie, problematický u Hodgkinovej choroby)
nezanedbateľný je vek chorého a jeho celkový stav (transplantácie sú indikované najmä u mladších pacientov, ktorí majú prognosticky nepriaznivé alebo pokročilé ochorenie, ale sú klinicky v natoľko dobrom stave, aby tento náročný výkon prežili)
u transplantácií od nepríbuzenských darcov rozhoduje HLA zhoda medzi darcom a príjemcom, vek, pohlavie, hmotnosť a prítomnosť CMV u darcu
autológne transplantácie majú nižšiu mortalitu ako alogénne, nehrozí pri nich riziko GvHD reakcie, chýba im však efekt štepu proti nádoru, a preto je frekvencia relapsov ochorenia omnoho vyššia ako u alogénnych transplantácií
u autoimunitných ochorení ide v princípe liečby o výmenu „narušenej“ imunity chorého za zdravú imunitu darcu, ale zatiaľ to nie je štandardný postup liečby
základnou podmienkou alogénnej transplantácie je dostupnosť vhodného darcu

TKB dnes predstavuje najefektívnejšiu liečebnú metódu leukémií, predovšetkým akútnych foriem, ale aj chronických, s reálnymi vyhliadkami na trvalé vyhojenie. Využíva sa pri liečbe malígnych (Hodgkinov lymfóm, Non-hodgkinské lymfómy, mnohočetný myelóm) aj nemalígnych hematologických ochorení, dreňových aplázií (aplastická anémia, MDS), pri liečbe niektorých solídnych nádorov (karcióm prsníka, testikulárny a ovariálny karcinóm). V posledných rokoch sa TKB stáva veľkou nádejou aj pri liečbe niektorých refrakterných foriem autoimunitných ochorení (skleróza multiplex, revmatoidná artritída, amyloidóza, Morbus Crohn a i.), ťažkých vrodených imunodeficientných stavov a porúch látkovej výmeny u detí (napr. idiopatická myelofibróza, mukopolysacharidóza, paroxysmálna nočná hemoglobinúria, kongenitálna erytropoetická porfýria a i.).

Podľa darcu kmeňových krvotvorných buniek (teda z imunologického hľadiska) sa TKB delia na alogénne, syngénne a autológne.

* Alogénna transplantácia je prevod krvotvorných buniek od darcu – príbuzenského (najčastejšie je darcom súrodenec so zhodným HLA, zriedka aj vzdialenejší príbuzný, pokiaľ je identický alebo zhodný v najdôležitejších transplantačných antigénoch; pravdepodobnosť, že sa v rodine chorého nájde vhodný darca je asi 30%.) alebo od nepríbuzenského darcu na základe kompatibility HLA systému. Na získanie vhodného nepríbuzenského darcu sa vo svete zriaďujú databázy darcov kostnej drene, u nás funguje Register dobrovoľných darcov kostnej drene.

Odobrané krvotvorné bunky darcu sa prevádzajú formou transfúzie pacientovi. Prevod alogénneho štepu sa uskutočňuje po prípravnej fáze liečby (chemoterapii, príp. s kombináciou s rádioterapiou), kedy je pacientovi zničená jeho vlastná krvotvorba.

Liečebný efekt alogénnej transplantácie spočíva jednak vo vysokodávkovanej chemoterapii a tiež v účinku GVL (Graft Verzus Leukemia) efektu, čo znamená, že štep darcu priaznivo pôsobí proti ochoreniu hostiteľa, pretože je schopný rozpoznať a zahubiť ostávajúce nádorové bunky.

Ďalšou výhodou alogénnej transplantácie je, že podávané kmeňové bunky sú zdravé, nezaťažené predchádzajúcou liečbou. Rizikom však je omnoho väčší výskyt reakcií štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease – GvHD) a aj nutnosť pacientom po alogénnej transplantácii dlhodobo podávať imunosupresíva, aby sa zabránilo odvrhnutiu transplantátu, s čím súvisia ďalšie riziká (náchylnosť k infekciám, toxické účinky na pečeň, obličky a i.).

Pri autológnej transplantácii je darcom sám chorý. Je prevod vlastných krvotvorných buniek alebo kostnej drene pacienta, ktoré mu boli odobrané ideálne v období kompletnej remisie ochorenia po predchádzajúcej chemoterapii. Niekedy sa robí aj čistenie KB od zvyškov leukemických buniek pomocou cytostatík alebo imunologicky pomocou monoklonálnych protilátok.

Odobrané krvotvorné bunky sú spracovávané a následne zamrazené v špeciálnych plastových vakoch pri teplote -196 ºC a uložené v kontajneri s kvapalným dusíkom. Pacient sa po ich odbere podrobí vysokodávkovanej chemoterapii (podľa potreby v kombinácii s rádioterapiou), ktorá je veľmi účinnou liečbou mnohých malígnych ochorení. K jej závažným nežiaducim účinkom patrí však nenávratné poškodenie kostnej drene. Na obnovenie takto zničenej krvotvorby sa potom chorému vrátia jeho krvotvorné bunky. Výhodou je, že sú to bunky jemu vlastné, a preto pacienti po autológnej transplantácii nemusia užívať žiadne imunosupresíva, odpadá riziko komplikácií alogénnej transplantácie. Pacienta možno skôr prepustiť do domáceho ošetrovania. Nevýhodou však je, že pri autológnej transplantácii chýba priaznivý imunologický efekt transplantácie, ktorým je pôsobenie štepu na zostávajúci leukemický klon (tzv. Graft Versus Leukemia efekt – GVL), čím sa zvyšuje riziko relapsu ochorenia.

Syngénnou sa nazýva transplantácia, pri ktorej darcom je síce iný jedinec, ale s totožnou genetickou výbavou, teda zdravé jednovaječné dvojča. Genetická identita darcu a príjemcu v tomto prípade nevyvoláva imunologické reakcie podobne, ako je to pri autológnej transplantácii, a preto nie je nutné podávanie imunosupresív, ani nie je častá GvHD reakcia. Nevýhodou je ale chýbajúci GVL efekt a s tým súvisiace vyššie riziko relapsu pôvodného ochorenia.

Podľa toho, z ktorého miesta tela sa kmeňové krvotvorné bunky odoberajú, transplantácie sa delia na :

transplantácie kostnej drene (pôvodný zdroj, dnes používaný stále menej)

transplantácie cirkulujúcich (periférnych) kmeňových buniek (v súčasnosti najčastejší zdroj KB)

transplantácie pupočníkovej (placentárnej) krvi .

Odber kostnej drene sa robí v celkovej alebo spinálnej anestéze na operačnom sále nabodnutím hrebeňa bedrovej kosti na viacerých miestach a následnou aspiráciou drene. Takto možno získať 400 – 1000 ml drene.

Periférne kmeňové krvotvorné bunky sa získavajú separáciou z obehovej krvi. I keď malé množstvo kmeňových krvotvorných buniek je v obehovej krvi vždy prítomné, nestačilo by na transplantáciu. Modernými liečebnými prístupmi sa dnes vie ich množstvo v obehovej krvi podstatne zvýšiť. Pri separácii kmeňových krvotvorných buniek sa krv odoberá darcovi zo žily do prístroja (krvinkového separátora), kde sa centrifugáciou oddelí potrebná časť buniek, medzi ktorými sa nachádzajú aj kmeňové krvotvorné bunky. Ostatné bunky spolu s plazmou sa vracajú darcovi do druhej žily. Podľa druhu a štádia choroby, ako aj typu prístroja je potrebné takýchto odberov jeden až tri, výnimočne viac. Odobraté bunky sa buď priamo podajú pacientovi (pri alogénnej transplantácii), alebo sa podobne ako kostná dreň zmrazia (pri autológnej transplantácii) a uschovajú sa až do času, keď je chorý pripravený na transplantáciu. Zmrazený materiál na transplantáciu môže byť uskladnený i niekoľko rokov. Pred transplantáciou sa rozmrazí.

Transplantácia periférnych kmeňových krvotvorných buniek má dve výhody v porovnaní s transplantáciou kostnej drene. Odber sa robí bez celkovej narkózy darcu a keďže sa získa väčšinou podstatne viac KB ako z kostnej drene, je proces usídlenia kmeňových krvotvorných buniek u príjemcu rýchlejší, a tým rýchlejší je i začiatok tvorby normálnej zdravej krvi.

Kmeňové krvotvorné bunky v hojnom počte obsahuje aj pupočníková (placentárna) krv. Odber placentárnej krvi sa uskutočňuje po narodení donoseného dieťaťa, po podviazaní a prestrihnutí pupočníka ešte pred pôrodom placenty. Krv sa odoberá z pupočníkovej žily rovnakým postupom ako pri odbere od darcu krvi do odberového vaku a uschová sa v zmrazenom stave pri – 196 oC do doby jej použitia na transplantáciu. Rádovo je možné krvotvorné bunky skladovať desiatky rokov.

Pred transplantáciou KB sa chorému aplikuje agresívna vysokodávková chemoterapia, prípadne v kombinácii s ožiarením celého tela v niekoľkých frakciách v 3 – 24 hodinových intervaloch. Prednosťou celotelového ožiarenia je schopnosť zlikvidovať nádorové bunky aj na miestach, kde chemoterapia je neúčinná, napr. v centrálnom nervovom systéme. Súčasne ožiarenie pôsobí imunosupresívne t.j. potláča obranyschopnosť organizmu chorého a tým zmenšuje riziko odvrhnutia alogénneho transplantátu.

Kmeňové krvotvorné bunky darcu sa po transplantácii v priebehu asi troch až šiestich týždňov definitívne usídlia v kostnej dreni príjemcu a krvný obraz sa postupne upraví.

Komplikácie

Veľmi zriedkavú komplikáciu môže spôsobiť transplantát čo sa neusídli v kostnej dreni príjemcu a jeho odvrhnutie organizmom chorého. Vyskytuje sa menej ako v jednom percente liečených prípadov.

Častejšou komplikáciou je reakcia transplantátu voči hostiteľovi (Graft versus Host Disease – GvHD ). Vzniká v priebehu troch mesiacov po transplantácii u 50-60% pacientov liečených alogénnou transplantáciou. Podstatou ochorenia je fakt, že imunokompetentné bunky, t.j. T – lymfocyty prítomné v transplantáte KB napadajú normálne bunky kože, pečene a zažívacieho traktu príjemcu.

Choroba sa prejavuje bolestivým svrbením, začervenaním kože, tvorbou kožných vredov, kŕčovými bolesťami hrude, dráždením na zvracanie, zvracaním, hnačkami a poruchami pečeňových funkcií. Niektoré T lymfocyty prítomné v transplantáte kostnej drene sú schopné napádať a zničiť nielen normálne zdravé bunky chorého ale i leukemické bunky, ktoré prežili po radikálnej liečbe chemoterapiou a rádioterapiou a takto prispievať k liečbe základného ochorenia. To sa využíva pri tzv. mini-alogénnych transplantáciach. Chorému sa podajú nižšie dávky chemoterapie a pri liečebnom efekte sa spolieha práve na reakciu darcovských T-lymfocytov proti zvyškovej leukémii. Výhodou je nižšia toxicita, čo umožňuje robiť transplantáciu aj u starších pacientov.

Priebeh GvHD môže byť rôzny. Najväčším rizikom ochorenia je vznik ťažkých infekcií, ako napr. zápalov pľúc a zažívacieho traktu. Úmrtie pacientov na toto ochorenie je 10 až 25%. Na zabránenie vzniku alebo na zmiernenie priebehu ochorenia sa podávajú pacientom lieky, ktoré pôsobia tlmivo na obranný systém organizmu. Dôležitú úlohu hrá tiež podporná celková liečba a opatrenia, ktoré majú chrániť chorého pred infekciou, ako napr. špeciálne nemocničné priestory, dezinfekcia kože a zažívacieho ústrojenstva.

Okrem akútnej formy GvHD existuje i chronická, ktorá vzniká tým, že akútny priebeh choroby sa liečbou nezvládne a prejde do chronického. Avšak asi v 20% prípadov sa objavuje u chorých, ktorí predtým nemali akútnu formu GvHD. Postihuje pacientov prežívajúcich 6 mesiacov až 2 roky po transplantácii kostnej drene. Častejšia je u starších pacientov. Prognóza rovnako ako pri akútnej chorobe záleží od množstva postihnutých orgánov. Čím viac ich je postihnutých, tým je horšia. Nepriaznivá je u pacientov s predchádzajúcou akútnou formou GvHD.

Vážnou komplikáciou po transplantácii kostnej drene je vznik rôznych infekcií, najmä ťažkých zápalov pľúc. U pacientov v dôsledku slabšej telesnej kondície a narušenia imunitného systému je zvýšený sklon k infekciám. Pre zmenšenie tohto rizika sa pacient umiestni v izolovanej nemocničnej jednotke. Ošetrujúci personál ev. výnimočné návštevy pri vstupe do miestnosti chorého musia nosiť ochranný odev, rukavice a masku. Chorý je ponechaný v izolačnej miestnosti až do doby prihojenia transplantátu a úpravy obranného systému.

Pacientovi sa podávajú preventívne antibiotiká a antimykotiká. Nakoľko je narušená prirodzená bariéra kože voči infekciám, treba venovať zvýšenú pozornosť osobnej hygiene, najmä oblasti podpazušia, konečníka a pohlavných orgánov. Častejšie si umývať ruky, nielen po použití toalety. Zvýšená opatrnosť pri strihaní nechtov, holenie iba elektrickým strojčekom. Dôležitá je i hygiena ústnej dutiny, pretože je potenciálnym zdrojom infekcie.

Aj po prepustení do domáceho ošetrenia chorý musí dodržiavať niektoré preventívne opatrenia:

Strániť sa po dobu asi 6 mesiacov podujatí spojených so zhromaždením väčšieho množstva ľudí, ako sú divadlo, kino, verejné kúpele a pod.

Chrániť sa pred priamym kontaktom so zvieratami, rastlinami a zeminou.

Chrániť sa pred priamym slnečným žiarením. Pri pobyte vonku používať krémy s vysokým obsahom ochranného faktora.

Chodiť na prechádzky a zdržiavať sa v prírode.

Výživa po transplantácii KB

Po vykonanej transplantácii kostnej drene sa musí venovať zvýšená pozornosť výžive pacienta. Strava má byť kaloricky plnohodnotná. Súčasne sa musia dodržiavať niektoré hygienické opatrenia zamerané na zníženie rizika infikovania chorého. Cytostatiká totiž poškodzujú črevnú stenu, v dôsledku čoho sa umožňuje prienik infekčného agensu (pôvodcu infekcie) z čreva do krvného obehu.

Smernice stravovania odporučené po transplantácii kostnej drene:

Jesť vždy iba čerstvo pripravenú stravu alebo čerstvo upravené zmrazené jedlá.

Jesť iba zaručene nenarušené potraviny a jedlá s dlhou dobou trvanlivosti.

Potraviny zabalené v sáčkoch, krabiciach, pohároch alebo fľašiach skonzumovať čím skôr po ich otvorení.

Mlieko používať iba po prevarení. Toto platí i pre všetky mliečne výrobky včítane smotany.

Nejesť plesňové syry, napr. rokfort.

Kupovať iba čerstvé alebo zmrazené mäso, hydinu, divinu, ryby a vždy ich dokonale tepelne pripraviť.

Maslo a rastlinné tuky uskladňovať v chladničke.

Chlieb a pečivo musia byť každý deň čerstvé alebo zabalené a zmrazené.

Koláče po upečení a vychladnutí zabaliť do obalu a uložiť do mrazničky.

Zeleninu konzumovať iba tepelne spracovanú (prívarky).

Ovocie je spočiatku dovolené iba spracované varom, napr. kompóty, lekváre.

Čerstvé ovocie so šupou je dovolené iba po predchádzajúcom súhlase ošetrujúceho lekára. Pred konzumáciou ovocie i ruky dôkladne umyť pod tečúcou vodou, ovocie ošúpať.

Orechy, mandle, figy a pistácie sú zakázané.

Káva a čaj musia byť čerstvo pripravené s vriacou vodou.

Ovocné šťavy, minerálne vody a limonády sa musia po otvorení fľaše rýchlo skonzumovať, alebo ihneď uzavrieť a uložiť do chladničky, maximálne na dobu 24 hodín.

Koreniny a byliny treba variť spolu s jedlom, ktoré sa nimi prichucuje.

Zdroj:

Nadácia Leukémie, http://www.nadacialeukemie.sk/index.php?stranka_id=60